不久，一场被称为“文化大革命”的全面动乱开始了。５月４日至２６日，中共中央召开政治局扩大会议，批判了彭真、罗瑞卿、陆定一、杨尚昆等人的所谓“反党罪行”，制定了指导这场动乱的纲领性文件《五·一六通知》。８月１日至１２日召开了八届十一中全会，毛泽东在会上发表了《炮打司令部──我的一张大字报》，不指名地批评刘少奇“站在反动的资产阶级立场，实行资产阶级专政”。同时毛泽东又写信给清华大学附中红卫兵，对他们的“造反行动”表示“热烈的支持”。动乱局面遂由北京扩展到全国。
贺龙具有坚强的党性是尽人皆知的。他对党中央、毛泽东坚信不疑，不论在战争年代还是在和平建设时期，只要一听说是党中央的决定、毛泽东的指示，他总是坚决贯彻执行的。但是他对毛泽东发动的这场所谓的“文化大革命”怎么也不能理解。革命一生的干部一夜之间变成了“走资派”，战功赫赫的将军成了“叛徒”、“特务”，这种历史的大颠倒，他无论如何不能接受。
在批判所谓“资产阶级反动路线”，揪工作组时，有人将反对刘少奇的大字报贴到王府井大街上。贺龙听说后着急地说：“这样做很不妥当，刘少奇还是国家主席嘛！”“把一个国家主席弄成这样，对外影响多不好。”当时周恩来负责解决清华大学的问题，刘少奇的夫人王光美参加了清华大学工作组，贺龙要薛明立即到人民大会堂去向周恩来转达他的意见说：“解决清华问题应该和北大有所不同。要照顾到团结。”