经过数十年的国力积蓄后，汉武帝元光二年（公元前133年），汉朝军队以骑兵为主力开始向匈奴发起攻击，由此拉开了此后汉朝对匈奴长达两百年之久的骑兵大战。
面对骁勇善战的汉朝骑兵，匈奴人在多年作战中节节败退，于是开始对汉军实行生物战，当时，“匈奴闻汉军来，使巫埋羊牛，于汉军所出诸道及水源上，以诅汉军。”通过将病死的牛羊弃置在汉军沿途经过的道路和水源等地，匈奴人开始利用生物战来延阻汉军的攻击，致使汉军大量人员和随军牲畜不断伤亡减员。
《汉书》在记载霍去病为何年仅23岁就英年早逝时，就特别提到了“骠骑将军（霍去病）登临瀚海，取食于敌，卓行殊远而粮不绝”。由于汉军大军远征，很多食材就“取食于敌”，有感染疾病的可能，这就使得匈奴人的生物战部分得逞。此后，原本在草原地区的鼠疫等疾病开始经由汉军的军士传播回到中原等内地，致使汉帝国境内大量人口因为感染疾病而死亡。